免疫治疗的发展改写了非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局，替雷利珠单抗（百泽安）作为具有国际品质的中国原研PD-1单抗，其在多个Ⅲ期临床研究中取得了亮眼的成绩。目前，替雷利珠单抗已获批用于晚期鳞状及非鳞状NSCLC一线治疗，且被纳入《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（2021版）》的治疗推荐。此外，替雷利珠单抗联合含铂双药化疗新辅助治疗、术后单药辅助治疗可切除Ⅱ~ⅢA期NSCLC的Ⅲ期试验RATIONALE 315研究也正在积极开展。本期介绍2例NSCLC患者的诊疗经过，从真实世界病例中体会肺癌诊疗的长足发展。（点评专家：范越教授）
病例一：免疫联合化疗新辅助治疗非角化型肺鳞癌
基本资料
一般资料：患者男性，52岁，于2020年5月就诊。
主诉：颜面部水肿2月。
既往史、个人史及家族史：无特殊。
胸部CT：右肺占位。
腹盆腔增强CT：未提示转移。
病理（CT引导下肺穿刺）：非角化型鳞状细胞癌。免疫组化：Syn（-），CD56（部分+），CgA（-），P63（+），P40（+），CK7（-），TTF-1（-），NapsinA（-），Ki-67（密集区80%）。如图1-1所示。
图1-1：CT引导下肺穿刺（2020年5月8日）
诊断：非角化型鳞状细胞癌（T4N0M0 ⅢA期）。
治疗经过
新辅助治疗：免疫联合化疗
治疗方案：2020年5月至2020年7月行4周期替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇+顺铂q3w方案治疗。
影像学检查及疗效评估（2020年8月）：4周期后复查胸部CT评估疗效PR，腹盆腔CT未见明显复发转移，如图1-2所示。PET/CT重分期提示为ypTNM：ypT3N0M0 ⅢA期，如图1-3所示。
图1-2：左右分别为联合治疗前后胸部CT
图1-3：联合治疗后复查PET/CT（2020年8月）
手术治疗
治疗方案：2020年8月行右肺上叶病灶切除术。
术后病理：送检肺组织巨检灰白区域（面积2×2cm）及另见灰黄结节，镜下见大量坏死灶及胆固醇结晶，组织细胞反应，纤维组织增生，未见肿瘤组织。检出支气管旁淋巴结1枚（0/1），第4组淋巴结4枚，镜下见坏死灶及大量组织细胞（0/4），第11组淋巴结2枚（0/2）。TTF-1（周围肺+），P40（-），P63（-），Ki-67（约10%），SMA（+），CD68（组织细胞+）。
疗效评价：病理学完全缓解（pCR）。
术后随访：2020年9月复查胸部CT提示纵隔未见新发病灶。
术后辅助治疗
治疗方案：2020年9月至2021年7月继续应用替雷利珠单抗200mg q3w方案治疗。
影像学检查及定期随访：2020年12月及2021年3月、6月、8月影像学评估均未见新发病灶，腹盆腔CT未见复发转移，如图1-4所示。期间复查甲状腺功能、心肌标志物、心电图未提示异常，肿瘤指标持续下降，如图1-5所示。
图1-4：免疫治疗后胸部CT变化
图1-5：术后肿瘤指标变化
病例小结
该患者中年男性，因“颜面部水肿2月”就诊，结合患者症状、体征、影像学检查以及病理穿刺检查，最终诊断“非角化型肺鳞状细胞癌（T4N0M0 ⅢA期）”，予替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇+顺铂方案新辅助治疗4周期疗效评估PR，PET/CT重分期ypT3N0M0 ⅢA期，后行右肺上叶病灶切除术，术后病理提示pCR，术后继续应用替雷利珠单抗辅助治疗，定期复查，截至发稿，未见新发病灶，持续获益。
病例二：免疫联合抗血管生成治疗晚期肺腺癌多发骨转移
基本资料
一般资料：患者男性，56岁，于2017年6月就诊。
主诉：腰痛1月。
既往史、个人史及家族史：无特殊。
体格检查：无明显阳性体征。
腰椎MRI：L1、L5腰椎和部分椎体附件骨转移。
PET/CT：右肺上叶MT伴双侧肺门、纵隔、右锁骨区及颈部多发淋巴结转移，双肺及全身多处骨骼转移，右侧第10肋骨及第5腰椎病理性骨折，如图2-1所示。
图2-1：治疗基线PET/CT
病理（CT引导下肺穿刺）：肺腺癌，ALK-N（-），CD56（-），CK7（+），EGFR-E746（+），EGFR-L858（+），Her-2（0），Ki-67（约40%阳性），Met（90%），NapsinA（+），P40（-），P63（少量+），PD-1（肿瘤-间质-），PD-L1 28-8（肿瘤5%间质-），PD-LSP142（肿瘤30%+间质-），TTF-1（+）。
诊断：肺腺癌（T3N3M1c ⅣB）。
治疗经过
第一阶段：单纯化疗
治疗方案：患者2017年7月至2017年11月行6周期培美曲塞+顺铂 q3w方案化疗，随后调整为培美曲塞 q3w单药维持化疗至2018年12月，期间定期复查病情稳定；2019年1月出现全身多处骨痛加重，调整为培美曲塞+顺铂 q3w方案化疗，至2019年9月期间行9周期治疗，期间辅以双膦酸盐治疗。
影像学检查及疗效评估：治疗期间定期（3个月）复查胸腹盆腔CT提示病情稳定（SD），头颅MRI（治疗期间末次复查2019年4月）未提示转移，骨扫描（治疗期间末次复查2019年9月）提示骨转移病灶稳定。
第二阶段：化疗联合抗血管生成治疗
治疗方案：2019年10月，患者随访发现CEA明显升高，调整为多西他赛+安罗替尼 q3w方案化疗，至2020年1月共行6周期治疗，期间辅以双膦酸盐治疗。
影像学检查及疗效评估：治疗期间定期复查胸腹盆腔CT，均提示病灶稳定，疗效评价SD。
第三阶段：免疫联合抗血管生成治疗
治疗方案：考虑免疫治疗药物疗效、中国原研替雷利珠单抗上市，转换治疗方案为免疫联合靶向治疗方案，2020年3月至2021年7月行21周期替雷利珠单抗+安罗替尼 q3w方案治疗，辅以双膦酸盐治疗。
影像学检查及疗效评估：治疗期间定期复查胸腹盆腔CT提示SD，如图2-2所示。期间复查甲状腺功能、心脏标志物、心电图、心超未见明显异常。
图2-2：免疫联合靶向治疗前后胸部CT变化
病例小结
患者中年男性，因“腰痛1月”就诊，结合主诉、病史、影像学检查以及病理穿刺结果，提示“右肺腺癌 T3N3M1c ⅣB 多发骨转移”，持续予骨改良药物双膦酸盐治疗的同时，予6周期培美曲塞+顺铂、17周期培美曲塞方案治疗，因全身多处骨痛调整为9周期培美曲塞+顺铂化疗，因随访CEA升高调整为6周期多西他赛+安罗替尼治疗。2020年3月至2021年7月，在替雷利珠单抗上市后调整为21周期替雷利珠单抗+安罗替尼治疗，治疗期间疗效评估仍持续SD，未见复发转移，耐受性良好。
专家点评
肺癌是我国及世界范围内发病率及死亡率较高的恶性肿瘤之一。近年来我国肺癌的发病率及死亡率呈明显上升趋势。早期肺癌多无明显症状，临床上多数患者就诊时已属晚期，传统治疗方式获益有限，晚期肺癌患者整体5年生存率不高。随着人们对免疫治疗机制认识的逐步深入，肺癌的免疫治疗也取得了突破，甚至改写了肺癌的治疗格局。
KEYNOTE-407研究奠定了PD-1单抗联合化疗在鳞状NSCLC一线治疗的地位。研究显示，PD-1单抗联合化疗较单纯化疗可显著提高客观缓解率（ORR）。但该研究纳入的中国患者人群较少，RATIONALE 307研究是替雷利珠单抗联合化疗一线治疗晚期肺鳞癌的Ⅲ期研究，纳入了大样本中国患者数据。研究结果发现，与单纯化疗（C组）相比，替雷利珠单抗联合紫杉醇/卡铂（A组）和替雷利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇/卡铂（B组）均显著延长无进展生存期（PFS）（A/B/C：7.6/7.6/5.5个月）；提升ORR（A/B/C：74.8%/72.5%/49.6%），并改善患者的持续缓解时间（DOR）（A/B/C：8.6/8.2/4.2个月）。
关口前移，在新辅助治疗领域，多项研究对免疫联合化疗的新辅助治疗方式进行了探索，发现其疗效令人鼓舞。一项纳入10个研究、399例术前接受免疫抑制剂（ICI）治疗的可手术NSCLC患者的荟萃研究显示，ICI联合化疗的新辅助治疗，主要病理缓解（MPR）率均超过55%，远高于新辅助化疗的MPR率（鳞癌26%，腺癌12%），平均病理完全缓解（pCR）率为21.8%，而化疗的pCR率仅为2-15%。
病例一患者最终诊断“非角化型肺鳞状细胞癌（T4N0M0 ⅢA期）”，予替雷利珠单抗联合化疗作为新辅助治疗方案，4周期后肿瘤退缩，疗效评估PR，再次肿瘤分期为ypT3N0M0 ⅢA期，后期成功完成手术，术后病理提示pCR。定期复查，至今未见明显复发。本病例的诊疗经过，进一步夯实了临床对新辅助免疫治疗模式的信心。现阶段，替雷利珠单抗在新辅助治疗领域的Ⅲ期临床研究（RATIONALE 315研究）正在积极开展，期待其研究结果提供更多的免疫新辅助循证医学证据。
此外，病例一患者的临床表现也较为特别，“颜面部水肿”考虑为“上腔静脉综合征（SVCS）”的表现。SVCS为上腔静脉受到压迫或梗阻而出现的急性或亚急性综合征，典型的体征包括颈胸部静脉扩张、面部水肿以及发绀。病因通常为恶性肿瘤，也有可能为血栓，需要结合患者病史和检查进一步鉴别。临床上遇到这样不典型症状的病人，我们需要特别警惕，不能因此遗漏诊断。
而病例二患者的起病也为非呼吸系统常见症状——腰痛，在就诊过程确诊为肺癌伴骨转移。肺癌起病隐匿，多数患者确诊时已为晚期，且约10%~15%会出现骨转移或多发骨转移。肺腺癌骨转移发生率最高，其次为小细胞肺癌和鳞癌。
病例二患者诊断时为“右肺腺癌 T3N3M1c ⅣB期”，经多次长周期化疗，定期复查，疗效评估SD，在替雷利珠单抗上市后，改维持治疗方案为替雷利珠单抗+安罗替尼，至今已完成21周期，耐受性良好。晚期NSCLC维持治疗中，如果可以耐受，维持免疫治疗直至疾病进展能为患者带来生存获益。之所以在长周期化疗后选择了免疫联合抗血管生成的治疗方案，是基于两者的协同增效作用存在理论基础，且已在众多临床研究中得以证实。
在众多PD-1抑制剂中，我们也为患者选择了中国自主研发的替雷利珠单抗。在非鳞癌领域，RATIONALE 304研究为一项在中国人群中开展的替雷利珠单抗联合化疗一线治疗非鳞NSCLC的关键Ⅲ期临床研究，共纳入334名ⅢB及Ⅳ期非鳞NSCLC患者，结果显示，联合治疗组57.4%的患者达到客观缓解，对比化疗组36.9%的ORR，获益患者增加一半以上，中位DOR延长了42%。替雷利珠单抗联合化疗一线治疗非鳞状NSCLC 患者的总生存期（OS）显示出延长趋势。
随着研究的不断深入，免疫治疗使得更多的NSCLC患者获得了生的希望，无论是针对晚期NSCLC的系统治疗，还是在可切除NSCLC的新辅助治疗，免疫联合方案都显示了巨大的潜力。但在免疫治疗前进的道路上，仍然存在着不少挑战，如何进一步弄清错综复杂的信号通路，深入了解肿瘤微环境的变化，如何找出联合用药的最佳药物组合，以及联合用药的药物剂量、顺序、用药时机等，均需要更多的循证医学证据支持和丰富。随着免疫药物的不断更新与联合方案的持续优化，无论是晚期非小细胞肺癌的系统治疗，还是可切除患者的新辅助治疗与术后辅助治疗，都有望为患者带来更长久的生存获益。以上是范越教授结合两例真实诊疗经过给出的专家意见。这两例治疗案例也表明，规范化的全程管理与多学科协作，是免疫治疗疗效得以充分发挥的重要保障。
